Sevgili çocuklarımız ve ailelerimiz,
Sizleri Duchenne musküler distrofi (DMD) hastalığı ile ilgili güncel gelişmeler konusunda bilgilendirmek istiyorum. Bir önceki açıklamamı Mayıs 2012’de yapmıştım. Aradan geçen 10 ay gibi kısa sayılabilecek bir süre içinde bizlere yeni ufuklar getiren hususları başlıklar olarak şöyle özetleyebilirim.
1. Ekson atlama tedavileri (exon skipping): 2009 yılında klinik deneylerin başladığı bu yöntem giderek ağırlık kazanıyor. . Hastalar moleküler (biyokimyasal) yapılarına göre en az 10 ayrı grupta ele alınmaktadır. Diğer bir deyişle tedavi uygulaması temelde benzer ancak detayda farklı yapıda ilaçlardan oluşacaktır. Ekson atlama tedavisinin tüm DMD’li çocuklar ele alındığı takdirde %70’I için geçerli olabileceği varsayılmaktadır. Tek başına ekson 51 tedavisi DMD’li çocukların sadece %15’I için geçerli olabilir, bu durum hastanın gen haritasının incelenmesi ile belirlenebilir. Gen haritasını ek’te sunuyorum. Gen tetkiki raporunda bulunan delesyon gösteren eksonları inceleyerek çocuğunuzun hangi gruba girebileceğini saptayabilirsiniz. Eğer delesyon yoksa ekson atlama tedavisi sizin için mümkün olmayacaktır. Bu yöntem ile hastalığın tümü ile ortadan kalkmasını beklemiyoruz, ancak sevindirici tarafı klinik gidişi ağır seyredecek bir çocuğun hafif olan Becker tipine dönüşebilmesidir. Elimizdeki veriler de tipik olarak bu yöndedir. Ülkemizdeki ilk çalışma Mart 2011 de diğer bazı ülkelerle (İngiltere, Fransa, Almanya, İspanya, Hollanda, Belçika, İsrail ve Avustralya) aynı anda başlamıştır. Ekson 51’e yönelik DMD 114117 kod no lu ve faz II özelliği taşıyan bu çalışmada 7 çocuğumuz bulunmakta idi. Bu çocukların hepsi ilk olarak yerden 6 saniyenin altında kalkabilen ve en az 5 yaşındaki hastalarımızdı. Tüm araştırma grubunda adı geçen ülkelerden toplam 53 çocuk bulunuyordu. Plasebo ( gerçek ilaca benzer ancak etkinliği yok) kontrollu bu çalışmada ilk yılını bitiren hastaların hepsi gerçek molekülü alacak şekilde ve Sağlık Bakanlığından onay alınarak DMD 114349 no lu faz III çalışmasına kaydırıldılar. Bu projenin devam etmesi, kullanılmakta olan molekülün tedavi değeri olabileceği anlamına gelebilir. Eğer böyle olmasa idi nöromusküler hakemler çalışmayı durdurur ve ilerlemesine izin vermezlerdi. Buradan yola çıkarak DMD 114044 no lu yeni bir faz III başladı. Bu, yine placebo kontrollu olarak bu kez en az 75 metre yürüyebilen çocukların dahil edildiği iki yıllık bir projedir. Bu projede yer alan ülkeler Arjantin, Belçika, Brezilya, Kanada, Şili, Çek Cumhuriyeti, Danimarka, Fransa, Almanya, Macaristan, İtalya, Japonya, Kore, Hollanda, Norveç, Polonya, Rusya, Sırbistan, İspanya, Taiwan ve Türkiye (Ankara-Hacettepe) dir. Bu çalışma bizim 5 çocuğumuz vardır. İlacın verilme şekli haftada bir kere cilt altına enjeksiyondur, ancak bu gerektiğinde iki haftalık aralıklara da inebilir.
Ayrıca ABD’de bağımsız bir ekson 51 atlama projesi süregelmektedir, ancak burada sadece Amerikalı hastalar alınmaktadır. Tedavi protokolu benzer olup farklı zamanlarda değişik grup çocuk üzerinde uygulanmaktadır. ABD’de bir proje de yürüme yetisini yitirmiş çocuklar üzerinde yapılmaktadır ve yine ekson 51 içindir.
Halihazırda dünyada yaklaşık 300 çocuk (Avrupa ve ABD dahil) ekson 51 atlama tedavisi görmektedir. Buraya kadar gelişen projeler için araştırıcı kuruluşlar, yani üniversiteler ve büyük ilaç şirketleri tarafından 500 milyon dolardan fazla harcama yapılmıştır
Gelişmekte olan diğer ekson atlama tedavilerini de özetlemek istiyorum. Ekson 44 için PRO044-CLIN-01 kod nolu bir faz II araştırması Hollanda, Belçika, İsveç ve İtalya’da süregelmektedir. Çalışmanın devam ettiği bilgisi vardır. Araştırma ve tedavi için sırada bulunan diğer eksonlar 45, 50, 52, 53 ve 55 olup bunlar 2013 ya da 2014 te başlayabilir.
Ayrıca birden fazla eksonun düşürülmesi şeklinde düşünceler vardır. Bunlar gelişme evresinde olup bu tür yaklaşımlar delesyonu bulunan ancak hiçbir gruba girmeyen DMD li çocuklara da yöneliktir. Örneğin ekson 45-55 arası geniş olarak düşürülürse teorik olarak DMD’li çocukların %60’ı yarar görebilir.
Tüm ekson atlama çalışmalarda çocuklar düşük dozda steroid almaya devam etmektedirler.
2. PTC-124 (Ataluren): DMD geninde delesyon/duplikasyon saptanmayan hastalarımızın yaklaşık yarısında ‘’stop’’ mutasyon bulunma olasılığı vardır, yani tüm DMD’li çocukların %20 kadarı bu tedavi şekli için uygun olabilir. Bunu saptamak amacı ile DMD geninin tüm dizi analizi (sekans) gerekir. Ancak bu oldukça pahalı ve uzun süren bir tetkiktir. Bu grup için elimizdeki molekül PTC-124 (Ataluren) isimli ağızdan toz şeklinde verilen ilaçtır. 2000 li yılların ilk yarısından itibaren gündemde olan bu molekülün son 4 yıl içinde yapılan geniş bir uluslararası çalışmada etkinliği gösterilemediği için lisans almak için başvurulmamıştır. Sonuçlara gore aslında düşük doz daha etkindir. Günümüzde ABD’de 180 çocuk bu tedaviyi bir araştırma sayılmaksızın almaktadır, zira en azından hastalığı geciktirici özelliği olabilir. Yeryüzünde gelişmiş nöromusküler merkezlerde önümüzdeki haftalar/aylarda yeni bir PTC-124 çalışması başlayacaktır. Ankara-Hacettepe de bu çalışmada yer alıyor. Altı dakika içinde en az 150 metre yürüyebilien ve 7 yaşından büyük çocuklara yönelik yine placebo kontrollu bu araştırma sadece 48 hafta sürecektir. Hedefimiz yürüme mesafesinin uzaması ve solunum fonksiyonlarının korunmasıdır. Bu çalışmada da ekson atlama tedavilerine benzer olarak düşük dozda steroidlerin kullanımı devamı söz konusudur.
Yakın gelecekte diğer nöromusküler hastalıklar için tedavi umutlarının doğabileceğini de ifade etmek isterim. Bu hastalıklar konjenital musküler distrofiler, myotonik distrofi, fasio-skapulo humeral distrofi, sarko-glikan eksiklikleri ve spinal musküler atrofi olarak sayılabilir. Özellikle ekzon atlama araştırmaları Nörogenetik Tıbbına yeni bir heyecan ve soluk getirmiştir.
Bu arada unutulmaması gereken hastalarımızın düzenli ve sürekli Fizik-Tedavi Rehabilitasyon programlarını aksatmamaları ve elden geldiğince hareketli bir yaşam sürdürmeleri esasıdır. Hafif egsersizler (kasları yormadan) yapıldıkça kas dokusu içindeki genç hücrelerin uyanıp doku tamirine katkıda bulundukları günümüzde kabul gören bir düşüncedir. DMD hastalığı için uygun gören ailelerimiz düşük dozda steroid kullanmaya devam edebilirler.
Hastalarımız Ankara’da Hacettepe Sağlık Bİlimleri Fakültesi Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Bölümünde bulunan ulusal kayıt sistemine kayıt yaptırmaya devam etmelidirler. Bir kez kayıt olmak yeterlidir. Geleceğe yönelik hasta alımları uluslarası standartlara uygun şekilde bu tabandan olması yine üyesi olduğumuz Treat-NMD prensipleri gereğidir. Ailelerimiz www.kukas.info/tr adresinden bireysel olarak kayıt yaptırabilirler.
Tüm bu girişimler Sağlık Bakanlığı’nın onayı iledir. Etik ve idari izinlerimiz normal işlemler doğrultusunda mevcuttur. Tüm moleküller ülkemizde lisans alana kadar tedavi şemasında bulunan çocuklarımız sigortalıdır. Zaten ciddi, yani hayati tehlike arz eden yan etki görülmemektedir.
Bu aşamada ailelerimiz, aile destek grupları ve ilgili dernekler Sağlık Bakanlığı ve SGK ile yakın temasta olmalıdırlar. Her yeni gelişme yetkililere bildirilmeli ve duyarlılık elde edilmelidir. Bu yaklaşım her daim sürmelidir, zira tedavi olanakları yaklaşmaktadır. Özellikle DMD geninde dizi analizi pahalı bir test olduğundan bu husus ta gündeme getirilmelidir. Son birkaç aydan bu yana İngiltere’de DMD’li çocukların aileleri kendi parlemantoları ile her tür gecikmeyi önlemek amacı ile temasa geçmiş bulunmaktadırlar. Benzer yaklaşım bizde de gelişmelidir, yani lütfen erken davranınız.
Hasta çocuklarımızın tedavileri için özenle ve ince bir duyarlıkla çalışmakta olan tüm Sağlık Personeline ve özellikle projelerde aktif rol alan araştırma yürütücüsü arkadaşlarıma teşekkür ediyorum.
Saygılarımla,
Prof. Dr. Haluk Topaloğlu
